天士力造假风波：在美做胶囊回国却说是滴丸

　　被称为中药国际化标杆的复方丹参滴丸，在启程入美之路20年之际，完成了三期临床实验，也到了能否顺利上市的关键时刻，就在此时，却陷入美国三期临床造假风波中。

　　而其生产企业，截止2016年12月17日市值447亿的上市公司天士力(600535.SH)也由此进入舆论漩涡。天士力前身是一家军办企业，后完成股份制改造，并于2002年上市。如今，天士力借助资本运作，在中药、化药、大健康领域均有涉足，多家子公司产品都在同类产品中全国市场份额靠前。2013年年中，其市值曾突破500亿。当时被称为是医药股市值第二大股。

　　复方丹参滴丸是天士力制药集团的拳头产品，所贡献的业绩超过半壁江山。关于复方丹参滴丸在美国临床的信息，天士力方面也一直向外界透露进展顺利的信号。此前，天士力已公告完成了复方丹参滴丸在美国的三期临床实验。

　　祝国光质疑天士力在美国进行三期临床的药物是“谁”，二期临床结果与复方丹参滴丸安全性等问题。“他们在美国做的是胶囊，拿过来说是滴丸，这个做法是假的。”祝国光对本报说。

　　隔空争辩

　　12月9日，祝国光在学术批评网和科学网个人博客上发布了一篇署名文章——《祝国光：天士力在美国临床实验上的骗局》(《假广告之最——天士力公司在美国临床药试验上的骗局》)。祝国光曾在天士力担任多年技术顾问。祝国光质疑复方丹参滴丸在美国进行三期临床试验时存在造假问题。科学网由中国科学报社主办。这篇文章迅速传播，引起社会关注。之后，科学网删掉文章，后又恢复了文章。

　　祝国光称，他是《复方丹参滴丸》、《丹参大全》第五临床分册和《复方丹参滴丸百问百答》中文和英文版的主编、《丹参大全》全书(中英文版)副主编。他还有头衔是全欧中医药学会联合会副主席、全欧中药商会副会长，曾经担任天士力的高级顾问。

　　复方丹参滴丸，1992年研制成功，是天士力最重要的产品。其目前说明书中的功能主治是：活血化瘀，理气止痛。用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。

　　祝国光在自己的博文中称，对于天津天士力制药股份有限公司生产的“复方丹参滴丸”产品，从中药生产工艺、中药药理、临床上的应用以及相关的学术问题，从专业角度上有一定的发言权。

　　祝国光在文中称，天士力公司在中国境内宣传“复方丹参滴丸”通过美国FDA”申请，而真正在美国申请的药是“丹通尼克胶囊”。他称“从药学上看丹通尼克胶囊和复方丹参滴丸是完全不同的药。”按照他的说法，天士力存在“狸猫换太子”的做法。“你要做滴丸，当然要按滴丸做，不能用胶囊做，这是最简单的道理。你用胶囊做了，出来的数据就只能说明胶囊，就不能拿过来说是滴丸，胶囊就不提了。这是药法上最简单的ABC。”祝国光称。

　　此后，双方隔空争辩。

　　12月11日，周日，即祝国光发布文章两天后，一则疑似天士力正面回应的文章传出。自媒体“医药小道”刊发文章《天士力正面回应：关于科学网的不实报道》，这篇文中以天士力口吻对祝国光质疑作出逐条回应，并且落款“天士力制药集团股份有限公司”。文中“回应”称，天士力在美临床是将复方丹参滴丸装在了胶囊中，还称“丹通尼克胶囊”并非正式药品名，公司从未提及此名。

　　让观者意外的是，这样一则回应从一家自媒体传出。然而，对于这则看似逼真的“天士力正面回应”，天士力方面向本报记者回应称“不是我司官方回应“。

　　12月12日，天士力发布了一则澄清公告，回应祝国光的“质疑”：祝国光所发表的文章，内容严重不实，故意歪曲科学依据，谬解国际、国内药政法规标准，误导消费者和投资者，损害我公司名誉，影响我公司正常经营。

　　祝国光在文章中称，天士力在复方丹参滴丸项目上“项庄舞剑、意在沛公”，是为了获取资本市场利益。

　　在12日的声明中，天士力称祝国光多次恶意攻击天士力和复方丹参滴丸。“2016年12月9日，祝国光(此人曾多年担任过公司技术顾问，合同到期终止后，还多次索要不当费用未达到目的。)”暗指祝国光或为利益驱动。对此，祝国光在接受本报记者采访时称，天士力“昨天的公告想把问题引到经济纠纷、私人恩怨上。”

　　对于实名质疑，祝国光称，2009年关于李连达事件时曾言“打假不问动机”，“为了中医药向健康发展，真正推动中医药走向世界，我是这个目的。”多次声明，其初衷是为了中医药更好地发展，他回复称至今坚持认为复方丹参滴丸是好药，现在依然推崇，但他不同意在美国做的是胶囊，回国说是滴丸，在药学上这不是同一个药。

　　而对于过去，双方如何从“统一战线”应对李连达2009年对复方丹参滴丸副作用的评价，分道扬镳至如今局面，截至发稿，双方都没有回复本报。

　　焦点问题

　　在12日的澄清公告中，天士力未逐条针对质疑作出回应和澄清，以致观者对于祝国光质疑问题的真正答案是什么，没有获得官方说明，称还是要看临床数据，甚至有人戏称“越描越黑”。

　　13日，天士力再次发布一则公告，对祝国光的质疑作出逐条回应。天士力称，“丹通尼克胶囊”是祝国光臆造名称，在美临床药品与复方丹参滴丸相同药材相同工艺。

　　天士力称，公司对外公告及宣传中从未使用“丹通尼克胶囊”。DantonicR为复方丹参滴丸美国FDA临床研究期间的暂用名称之一。临床研究所用复方丹参滴丸药品代码为T89。美国临床试验注册网站ClinicalTrial注册资料库(www.clini-caltrials.gov)网站提供了T89的其它名称，包括DantonicR和CompoundDanshenDrippingPills(复方丹参滴丸的英文直译)和SalvtonicR。

　　另外，祝国光还在制造工艺、成分、剂型、作用途径等方面作出质疑。

　　祝国光在文中质疑陈：滴丸和胶囊是不同剂型的药，制造工艺完全不同，CGMP的要求完全不同，制药中最核心的CMC文件完全不一样。滴丸剂使所含的中药能较快在体内被吸收，而胶囊剂就不同。

　　针对“胶囊”和“滴丸”之辩，天士力方面称，其在美国进行FDA注册研究是把复方丹参滴丸装在了胶囊中进行。理由是根据西方患者用药习惯以及开展临床研究盲法要求而为。

　　对于天士力这一说法，祝国光并不认可。祝称，滴丸剂可以在美国做随机双盲实验，并不是不能做。“为什么用胶囊不用滴丸，那就不知道了，我怀疑是不是PEG(PEG6000)的事情，这种只是怀疑。”祝国光对经济观察报说。PEG(聚乙二醇)，是最常用的一种修饰剂，PEG6000在制药中可用于片剂、胶囊剂、薄膜衣、滴丸、栓剂等，在滴丸中，可做滴丸基质。

　　祝国光称，世界卫生组织(WHO)于1968年对PEG的产品批准放行的限度标准：日限量10毫克/千克.体重的浓度范围。如果直接拿复方丹参滴丸去美国FDA做试验，美国FDA知道WHO的规定，肯定会给复方丹参滴丸指出这个制命点。肯定会影响复方丹参滴丸的中国市场。所以改成在美国试验用丹通尼克胶囊(就没有这样高含量的PEG6000)。可以让美国FDA通过，而试验结果拿到中国就一口咬定是复方丹参滴丸，料想美国FDA也不会来管中国市场的事。

　　对于PEG6000在复方丹参滴丸中的含量，从该药物的说明书中，并不能查询到。

　　而对于祝国光质疑的这一问题，天士力方面回应称：公司用于美国FDA临床研究的复方丹参滴丸(T89)与国内市场销售的复方丹参滴丸均含有聚乙二醇6000作为滴丸基质……与通常用作塑化剂的邻苯二甲酸二乙酯(英文简写DEP)是完全不同的物质。

　　天士力方面回应否认祝国光将PEG6000称为“塑化剂”的问题，对于祝国光质疑的PEG6000与美国临床中将滴丸装进胶囊是否有关系，则没有作出回应，称是根据西方患者用药习惯以及开展临床研究盲法要求而为。

　　据中国证券报援引业内人士说法称，复方丹参滴丸作为植物提取物，带有颜色。而双盲实验一个是试验组，一个是对照组，给病人服用药物让病人感觉两种东西没有任何差异。按照临床的要求，可以把实验药物装在胶囊里面；安慰剂同样是胶囊，从外表看不出来，避免心理方面的影响。

　　经济观察报记者向天士力方面询问，除了考虑美国患者的用药习惯，将胶囊装进滴丸是否还有其它方面因素考虑，截至发稿，没有得到回复。

　　在药物成分的质疑这一问题上，祝国光称，天士力在美临床的药物和复方丹参滴丸成分不同。天士力表态称，其放在胶囊里进行FDA临床研究的样品与复方丹参滴丸都是以相同药材相同工艺制备的复方丹参提取物及冰片、聚乙二醇、薄膜衣材料组成的。

　　在安全性和有效性方面，祝国光称，通过美国FDAII期临床试验的复方中药制剂不能证明药物的安全和有效，临床进展顺利同样不能证明药品安全和有效性，“只证明可以做下去，不能说明任何结果。”

　　天士力方面则回应道，Ⅱ期临床试验研究目的为确定复方丹参滴丸对美国慢性稳定性心绞痛患者的疗效与剂量反应。天士力给出的结果是：临床试验数据显示，复方丹参滴丸每一类别的不良反应出现率都非常低。轻微的不良反应与安慰剂组相比具有类同略低的发生率，且均与试验药物复方丹参滴丸无关。

　　祝国光还在文章中质疑天士力在对外公布信息上用词错误。他称，“在没有做完临床，没有解盲前，公告称FDAⅢ期临床试验‘进展顺利’不正确。”对于这一质疑，天士力方面还表态，其未违反上市公司信批规则。

　　中药国际化标杆

　　在复方丹参类药品的市场方面，丸剂“完胜”片剂，并且丸剂市场以天士力一家独大。米内网数据显示，2015年，天士力的复方丹参丸在中国城市公立医院中成药-心血管疾病用药复方丹参丸剂中所占的市场份额达99.73%，在县级公立医院同科室门类下所占比重达99.39%。在重点城市零售渠道，抗心绞痛、冠心病用药中，2015年前十企业份额中，天士力独步天下，达100%。

　　2015年，天士力制药集团产品中，复方丹参滴丸的销售额占其在中国城市公立医院中成药前十产品销售总额的66%，达9亿多元人民币；在重点城市零售渠道，复方丹参滴丸位列其前十产品之首，比重达47.35%，集团在重点城市零售渠道总销售额为7123万元。

　　另外，20年来，复方丹参滴丸，一直被称为中国中医药走向世界的标杆和典范。在宣传中，一直冠以“第一个”走进美国FDA三期临床的中药。

　　回到复方丹参滴丸的20年国际化之路，历史钩沉。1995年，国家科委(后更名为科技部)联合十八个部委首次提出“中药现代化”，发布了一个中药现代化的实施纲要，其中提出了要在三到五年内，推动两到三种中药进入西方发达国家医药主流市场的目标。

　　据《中国经济周刊》报道，天士力制药集团原董事长闫希军曾说，一位国家科委的局长问他敢不敢尝试到美国申报FDA，他当即表示，“只要国家带队我就敢。不就是扛‘炸药包’嘛，我是当兵的，最不怕死。”就这样，天士力开始跟随国家实施中药现代化的战略。

　　1997年12月，天士力正式向美国FDA提出了复方丹参滴丸的IND(临床研究申请)。1998年8月1日，“复方丹参滴丸”通过了美国FDA的IND。对于这一进程，闫希军评价称，“中药现代化的历史任务也就压到天士力身上了。”

　　据媒体报道，国家卫计委副主任、国家中医药管理局局长王国强曾评价称，天士力始终坚持用现代的科学技术来诠释、发展中医药的理论精髓，使得以复方丹参滴丸为代表的现代中药走向世界，最后将让世界承认我们的中药是多靶点的中药，是复方中药，其作用和西药可以媲美。

　　据时代周报报道，在天士力向美国提交IND的那一年，1997年，254医院、天津中央药业有限公司、尖峰集团签订协议增资天使力联合制药公司，并将其改制为公司制企业，更名为天津天士力制药集团有限公司，后变更为天津天士力集团有限公司。

　　人民日报报道，1999年，天士力抓住军队企业移交地方的契机，改制成为民营资本控股的股份制企业。2000年3月，天使力药研、尖峰集团、中央药业三方合资设立“天津天士力集团有限公司”，后几经股东进出变化。如今，天士力控股集团持有上市公司天士力制药集团45.15%股份，实际控制人为闫希军。

　　闫希军曾任天津天士力制药集团有限公司董事长，2014年，交接“少东家”闫凯境。闫希军现任上市公司董事，天士力控股集团有限公司董事局主席。

　　2007年，天士力第二次申报了美国FDA的IND，并于2010年完成二期临床研究，其对外称，是世界首个通过美国FDA二期临床研究的复方中药。

　　公开报道称，2013年，复方丹参滴丸已开始第三期临床研究。2014年4月10日，大智慧财经报道称，天士力新任董事长闫凯境在某券商交流会上表示，公司“复方丹参滴丸”在美国FDA的III期临床试继续稳步进行，增加改善糖尿病微血管并发症等新适应症的试验进入III期。

　　闫希军曾称，如果一切进行顺利，复方丹参滴丸将成为第一例获得美国FDA认证的复方中药。2016年3月份，天士力发布公告称，复方丹参滴丸的全球多中心Ⅲ期临床试验已顺利提前完成全部临床工作。

　　如今，复方丹参滴丸，这个承载着中医药国际化使命的药物，却陷入在美国——国际化最重要环节——临床造假风波。

　　对于临床结果，此前天士力方面告诉本报，目前还没有可以对外的发布时间计划，称“届时会有官方发布”。天士力方面给出的回应是，目前已进入数据统计分析阶段，临床试验按照工作计划稳步推进，“进展顺利”。

　　这一进行了20年的国际化之路的中药，业界一直在等待三期临床结果公布。(汪晓慧)

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